home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Software Vault: The Sapphire Collection / Software Vault (Sapphire Collection) (Digital Impact).ISO / cdr16 / med9410e.zip / M94B0777.TXT < prev    next >
Text File  |  1994-11-11  |  5KB  |  71 lines
  1.        Document 0777
  2.  DOCN  M94B0777
  3.  TI    Reconstitution of viral immunity by the adoptive transfer of T-cell
  4.        clones modified by gene insertion (Meeting abstract).
  5.  DT    9412
  6.  AU    Greenberg P; Watanabe K; Gilbert M; Nelson B; Riddell S; Univ. of
  7.        Washington, Seattle, WA 98195
  8.  SO    EACR-12: 12th Biennial Meeting of the European Association for Cancer
  9.        Research. April 4-7, 1993, Brussels, Belgium, 1993.. Unique Identifier :
  10.        AIDSLINE ICDB/94697579
  11.  AB    The essential role of CD8+ Tc for protection from CMV disease is
  12.        supported by studies in which we demonstrated that patients who
  13.        endogenously reconstitute their CMV-specific CD8+ Tc response are
  14.        protected from the development of CMV disease, whereas patients lacking
  15.        this response are at high risk for disease. Our initial adoptive T-cell
  16.        therapy protocol is described. None of the patients who received
  17.        adoptive T-cell therapy developed subsequent evidence of CMV disease.
  18.        Our laboratory is now evaluating methods to improve the efficacy and
  19.        safety of adoptive T-cell transfer by the introduction of genes into
  20.        T-cell clones. To improve safety, a retroviral vector containing an
  21.        inducible suicide gene has been constructed (Targeted Genetics
  22.        Corporation): herpes virus thymidine kinase (TK) gene has been fused in
  23.        frame with the hph gene, resulting in a gene encoding a single
  24.        bifunctional protein (HyTK) conferring hygromycin resistance and in
  25.        vitro sensitivity to ganciclovir. Studies in mice have demonstrated that
  26.        T-cell clones expressing this gene can be readily eliminated in vivo by
  27.        the administration of nontoxic doses of ganciclovir. A clinical trial
  28.        employing T cells modified with this gene, now underway in
  29.        HIV-seropositive patients undergoing allogeneic BMT for the treatment of
  30.        HIV-related lymphomas is described. The therapeutic efficacy of
  31.        transferred CD8+ T-cell clones in murine models is limited by the
  32.        inability of the clones to proliferate and survive long-term in vivo in
  33.        the absence of either exogenous IL-2 or a concurrent CD4+ helper T-cell
  34.        response. Therefore, we are attempting to modify CD8+ T cells to render
  35.        them independent of exogenous growth factors and capable of
  36.        proliferating in response to TCR ligation. Several types of gene
  37.        constructs are being evaluated. The first is designed to provide the
  38.        additional signals necessary to result in endogenous IL-2 production
  39.        following T-cell activation. Based on previous studies of bifunctional
  40.        CD8+ T cells isolated from mice, CD8+ Tc clones were transduced with a
  41.        vector containing the gene for the IL-1 receptor. Such T cells
  42.        proliferate in response to binding of ligands to both the TCR and IL-1R,
  43.        but fail to proliferate in response to either signal alone. A second
  44.        type of construct involves the generation of a hybrid gene, in which the
  45.        IL-2 coding sequence is under control of a promoter normally activated
  46.        by TCR ligation. Preliminary studies are being performed with a vector
  47.        containing the IFN-gamma promoter driving an IL-2 cDNA. Finally, a third
  48.        type of construct containing chimeric cytokine receptors potentially
  49.        capable of providing an autocrine loop and delivering to a T cell the
  50.        signal normally provided by the binding of IL-2 to its receptor is being
  51.        evaluated. Our initial studies are with a vector containing the
  52.        extracellular domain of the c-kit receptor fused in frame to the
  53.        transmembrane and intracytoplasmic domains of the IL-2 receptor beta and
  54.        gamma chains. Binding of c-kit results in dimerization of the beta and
  55.        gamma chains and delivery of the IL-2 receptor growth signal to T cells.
  56.        Constructs fusing the extracellular binding domains of GM-CSF with the
  57.        intracellular IL-2 receptor beta and gamma chains are now being
  58.        prepared.
  59.  DE    Animal  Antigens, CD8/CHEMISTRY  Cell Division  Cloning, Molecular
  60.        Cytomegalovirus Infections/IMMUNOLOGY/*THERAPY  DNA,
  61.        Complementary/GENETICS  Ganciclovir/THERAPEUTIC USE  HIV Infections/DRUG
  62.        THERAPY  Human  *Immunotherapy, Adoptive  Interferon Type II/GENETICS
  63.        Interleukin-2/GENETICS  Mice  Receptors, Antigen, T-Cell/METABOLISM
  64.        Receptors, Interleukin-1/METABOLISM  Simplexvirus/GENETICS
  65.        T-Lymphocytes/PATHOLOGY  T-Lymphocytes, Cytotoxic/IMMUNOLOGY  Thymidine
  66.        Kinase/GENETICS  Zidovudine/THERAPEUTIC USE  MEETING ABSTRACT
  67.  
  68.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  69.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  70.  
  71.